? ? ? 3月27日,，由中山大學附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“中山一院”）研究員王驥團隊牽頭,，聯(lián)合復旦大學、遼寧大學科研人員在疫苗研發(fā)領域的突破性成果發(fā)表在國際頂尖學術期刊《自然》（Nature）上,。研究團隊耗時6年,，成功研制出全球首個具備抗原內質網(wǎng)靶向功能的新型疫苗佐劑，促進抗原在胞內的“最后一公里”遞送,，能顯著提升傳染病預防性疫苗和腫瘤治療性疫苗的效果,。

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? ? ? 疫苗是傳染病最經(jīng)濟和最有效的防治措施，也是腫瘤等慢病的新興治療手段,。但是現(xiàn)有預防性疫苗無法有效應對高變異性的病原體,，治療性疫苗則無法根除慢性感染和腫瘤?！把芯匡@示,，CD8+T細胞是清除感染細胞和腫瘤的關鍵效應細胞，因此其高效誘導一直是廣譜預防性疫苗和治療性疫苗的關鍵目標,?！蓖躞K指出，2020年,，他發(fā)表在《科學》（Science）上的研究表明,，高水平的CD8+T細胞免疫反應可顯著增強疫苗對高變異病毒的防護效果。然而,，如何誘導高水平的CD8+T細胞免疫反應,？這是長期困擾疫苗領域的科學難題。

? ? ? 注射進入人體的疫苗在發(fā)揮作用時,，需要疫苗中的蛋白,、多肽類抗原進入抗原遞呈細胞的細胞質后再到達內質網(wǎng)，隨后被MHC-I分子遞呈給CD8+T細胞,。在既往研究中，主要聚焦于設計新佐劑激活抗原遞呈細胞,，或者設計遞送系統(tǒng)將抗原投遞到細胞質中,?！霸谶@兩個過程中，抗原沒有精準到達內質網(wǎng),，而是處在細胞質層面,，這是遠遠不夠的，如何將進入細胞質的抗原導航到內質網(wǎng)上從而完成‘最后一公里’遞送,，這是關鍵所在,。”王驥說,。

? ? ? 打通這“最后一公里”,，需要高親和力的內質網(wǎng)靶向分子，但這一領域長期以來都是空白的,。針對這一問題,，王驥團隊分析篩選了內質網(wǎng)上的大量潛在靶點，創(chuàng)新性地提出可以針對STING蛋白來設計靶向分子,。團隊合成篩選了數(shù)十種小分子,，最終找到一類既可以激活STING又可以將抗原導航到內質網(wǎng)的小分子——SABER，并且進而設計了與之匹配的遞送系統(tǒng),，最終完成對CD8+T細胞誘導三個關鍵節(jié)點的“三連擊”,。

? ? ? 實驗數(shù)據(jù)顯示，SABER增強CD8+T細胞免疫反應誘導的能力優(yōu)于對照佐劑（Poly I:C,、ODN1018,、ISCOMs）5倍以上，在多種腫瘤和傳染病疫苗動物模型中均展現(xiàn)了優(yōu)異的預防和治療效果,。其在腫瘤新抗原疫苗中的效果顯著強于臨床研究中普遍采用的Poly I:C佐劑,，可有效治療對免疫檢查點抑制劑抵抗的腫瘤?；赟ABER技術的新冠病毒多肽疫苗可降低變異毒株的病毒載量,。此外，SABER不但能夠提升細胞免疫能力,，還擁有與現(xiàn)有主要佐劑相當甚至更高的增強體液免疫反應的能力,，可以有效增強交叉保護中和抗體的誘導。

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? ? ? 王驥指出,，先進的佐劑是全球新一代疫苗的顯著特征,，也是參與具有廣譜防護性能的傳染病預防性疫苗，以及可徹底清除慢性病毒感染,、腫瘤的治療性疫苗技術的重要條件,。該研究不僅為突破CD8+T細胞免疫誘導這一長期性的科學難題提供了創(chuàng)新解決方案，更為下一代預防性和治療性疫苗研發(fā)提供了關鍵技術。

? ? ? 中山一院精準醫(yī)學研究院王驥研究員為論文的最后通訊作者,，復旦大學基礎醫(yī)學院陸路研究員,、遼寧大學生命科學院曾穎玥副教授為共同通訊作者。中山一院王夏峰副研究員,、博士生黃章屏,、尚麗茹助理研究員、博士后蔣娟,，復旦大學博士后邢立曉為本文的共同第一作者,。

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記者 徐依勵 通訊員 彭福祥 梁嘉韻 章智琦

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報道日期：2025-3-27